ALTERACIÓN EN LOS MECANISMOS DE ACCIÓN (Por Alonso Salcedo Gómez)

Mecanismo de acción de los nervios periféricos, asociación de las patologías con los genes afectados.

Bien se designa a la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (CMT) cuando se habla de “neuropatía”, de cuyo nombre (nêuron, nervio; páthos, enfermedad) podemos deducir las estructuras que se ven afectadas: los nervios, y en este caso, los nervios periféricos. Pero: ¿Qué son los nervios periféricos y cuál es su función?

Los nervios periféricos son secciones de fibras celulares nerviosas, tanto motoras como sensitivas, cuya función es transmitir las señales eléctricas enviadas por el cerebro o la médula espinal a los músculos, así como transmitir la información recogida por los órganos sensoriales, también gracias a señales eléctricas, al sistema nervioso central. Resumiendo la estructura, podemos definir dichos nervios como conjuntos bien organizados de fibras nerviosas (neuronas), las cuales presentan un soma y un axón, recubierto de una vaina de mielina producida por la célula de Schwann que rodea al axón. Básicamente la función de la mielina es actuar como un aislante eléctrico de alta resistencia que permite la continuidad de la propagación del impulso eléctrico, aumentando también la velocidad de propagación del mismo. Sin embargo, hemos de anotar que no todas las neuronas están “mielinizadas”.

Se han descrito muchos genes cuya alteración provoca los diversos tipos de esta enfermedad. Algunos de estos genes producen proteínas que se necesitan en los axones, y otros producen proteínas que se necesitan en la mielina. Los genes de mielina defectuosos pueden causar una descomposición de la mielina (conocida como desmielinación), mientras que los genes axónicos defectuosos pueden ocasionar un deterioro de la función de los axones (axonopatía). De hecho los axones excretan mensajeros químicos que atraen a las células de Schwann con el objetivo de producir la vaina de mielina mientras que la célula de Scwhann envía mensajes que alimentan y protegen a los axones; desafortunadamente esta enfermedad interrumpirá con frecuencia esta comunicación.

Ahora bien: ¿Cuáles son los mecanismos genético-moleculares que causan esta enfermedad? Pues bien, cada una de estas enfermedades estará asociada con un tipo de mutación específico, provocando la aparición de genes defectuosos y, con ello, las proteínas anómalas que son codificadas.

•  CMT1: Esta tipo de la CMT es causada por la duplicación del gen PMP22 que codifica para la proteína de la mielina periférica. Esta es una glucoproteína que se expresa de forma predominante en las células de Schwann y se encuentra en la vaina de mielina. Se le atribuye una función estructural realizando un papel crucial en su desarrollo y mantenimiento. Sin embargo, el gen PMP22 también interviene en la regulación de la división, maduración y muerte celular. La mayor parte de la proteína se almacena en el retículo endoplásmico para posteriormente ser degradada. Un pequeño porcentaje es llevada al aparato de Golgi donde es glicosilada y posteriormente incorporada a la vaina de mielina. No obstante, como el gen ha sufrido una duplicación, la proteína sintetizada estará sobreexpresada, lo cual se ha visto que reduciría la proliferación de las células de Schwann, contribuyendo con ello a una desmielinización del axón.

• CMT1B: Está causada por una mutación en el gen que codifica para la proteína mielínica cero (MPZ). La MPZ es un miembro de la familia de las inmunoglobulinas cuya función es actuar como molécula de adhesión que ayuda a la compactación de la vaina de mielina. Mutaciones de la misma detienen el desarrollo de la mielinización y  la eliminación de la comunicación entre el axón y la célula de Schwann.

• CMTX: GJB1 es un gen que codifica para una proteína de tipo“GAP”, la conexina 32, cuya función es formar poros entre las membranas de la célula de Schwann y el axón, de manera que permitiría el transporte de iones y pequeñas moléculas entre las mismas. Sin embargo esta proteína resultará anormal cuando el gen que la codifica, situado en el cromosoma X, se vea mutado. La neurofisiología nos ha demostrado mediante diversos estudios que esta mutación del gen afecta a la formación de los GJs (“GAP junctions” o uniones de tipo GAP) o bien la mutación provoca  que se formen GJs con propiedades biofísicas afuncionales. De hecho, se ha demostrado que la conexina 32 juega un importante papel en la homeostasis de los axones mielinizados; de manera que su afectación provocaría la neuropatía característica.

En resumen, la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth es causada por muchos y diferentes genes mutados, cuyas proteínas codificadas defectuosas tienen consecuencias fatales en el sistema nervioso periférico.